Damazy urodził się około 305 r. w Rzymie. Był synem Antoniusza, rzymianina pochodzenia hiszpańskiego, kapłana, a może nawet biskupa. Celibat bowiem nie był jeszcze w tym czasie w Kościele obowiązujący ściśle, jak obecnie. Była to rodzina na wskroś katolicka, skoro również siostra św. Damazego, św. Irena, odbiera chwałę ołtarzy. Za papieża Liberiusza (352-366) Damazy był diakonem i prezbiterem. Wraz z nim udał się na wygnanie, na które papież został skazany przez ariańskiego cesarza Konstansa. Po powrocie do Rzymu Damazy poparł antypapieża Feliksa II. Śmierć Liberiusza spowodowała jednak krwawe zmagania o godność papieską. Grupa zwolenników Liberiusza zgromadziła się w bazylice juliańskiej wybierając i konsekrując diakona Ursyna. Większość kapłanów i laikatu opowiedziała się natomiast za Damazym. Doszło do krwawych walk, Damazy zajął bazylikę na Lateranie i w 366 r. został konsekrowany. W ciągu 18 lat pasterzowania (366-384) uczynił wiele dobra.
Szerzyły się wtedy liczne herezje, m.in. arianizm, macedonianizm i apolinaryzm. Błędy były nieraz tak subtelne, że trzeba było być tęgim teologiem, by je odróżnić od prawdy. Nadto błędnowiercy szukali zawsze oparcia u cesarzy. W swoich 10 listach do biskupów Wschodu Damazy wyjaśnił doktrynę katolicką wobec ówczesnych herezji. Na szczęście panował wówczas Teodozy I Wielki (379-395), który ze względu na przyjaźń, jaką żywił do św. Ambrożego, wspierał mocną ręką również papieża. Dla potępienia błędów i wyjaśnienia nauki Kościoła papież zwołał dwa synody do Rzymu (371 i 374). Zezwolił także na zwołanie II Soboru Powszechnego - do Konstantynopola w 381 roku, na którym 150 biskupów ze Wschodu potępiło wspomniane błędy. Sobór ten postanowił także, że biskup Konstantynopola jako stolicy cesarskiej posiada pierwszeństwo honorowe (bez jurysdykcji) zaraz po biskupie Rzymu, ponieważ Konstantynopol jest "Nowym Rzymem". Damazy I nie zaakceptował postanowień soboru.
Synod rzymski zwołany w 378 r. zwrócił się z prośbą do cesarza Gracjana (375-383), by państwo udzieliło pomocy biskupom w wykonywaniu wyroków kościelnych w Rzymie i Italii. Cesarz wyraził zgodę oraz uznał zwierzchność sądowniczą biskupa Rzymu i odpowiedzialność biskupów tylko przed kolegium biskupów, a nie przed władzą świecką. Dekret cesarski nie uwolnił jednak papieża od jurysdykcji cesarza w przypadku przestępstw kryminalnych. Synod wypowiedział się za wolnym wyborem papieża, z tym że cesarz zastrzegł sobie prawo zatwierdzania wyboru.