Grzegorz był z pochodzenia Syryjczykiem. Do Rzymu przybył jako młody benedyktyn. W czasie pogrzebu Grzegorza II 18 marca 731 r. został niespodziewanie wybrany na papieża przez aklamację ludu rzymskiego. Konsekrowany został po pięciu tygodniach oczekiwania na zatwierdzenie wyboru przez egzarchę Rawenny.
Grzegorz III kontynuował działalność swego poprzednika. Nie dopuścił do niszczenia obrazów w Italii. Na synodzie rzymskim (731), po nieudanych próbach pojednania z cesarzem Leonem III Izauryjskim, ekskomunikował popieranych przez niego obrazoburców. Gdy w 733 r. Longobardowie zajęli Rawennę - siedzibę bizantyjskiego egzarchy, papież Grzegorz III przyczynił się do jej odzyskania przez egzarchę Eutychiusza, za co otrzymał od niego kolumny onyksowe, które umieścił w bazylice przed konfesją św. Piotra. Obawiając się dalszych napadów Longobardów, nakazał naprawić mury Rzymu i umocnić twierdzę Civitavecchia. Longobardowie dotarli do Rzymu w 739 r. Grzegorz III wraz z senatem mianował wówczas konsulem Rzymu Karola Młota i wezwał go do obrony przed Longobardami. Dzięki temu otrzymał pomoc dyplomatyczną, a król Longobardów, Liutprand, odstąpił od Rzymu.
Był znakomitym mówcą, władał biegle greką, łaciną i syryjskim. Jako pierwszy papież powziął działania związania się z Frankami. Wręczył paliusz i nominację na papieskiego wikariusza w całej Anglii Tatwinowi z Canterbury w czasie jego pobytu w Rzymie. Popierał działalność misyjną Bonifacego w Germanii, nadając mu paliusz i tytuł arcybiskupa oraz legata Stolicy Apostolskiej do zorganizowania Kościoła w Bawarii, Aleksandrii, Hesji i Turyngii. Popierał także życie monastyczne i otwierał nowe klasztory. Wystawił kilka nowych kościołów w Rzymie, a wiele z nich odnowił. Umocnił mury i obwarowania Wiecznego Miasta, by je zabezpieczyć przed najazdami Saracenów, Bizantyńczyków i Longobardów. Imponował wszystkim wymową. Znał doskonale języki: syryjski, grecki i łaciński.
Zmarł w Rzymie w jedenastym roku pontyfikatu - 27 lub 28 listopada 741 r. Jego ciało złożono w kaplicy w Bazylice św. Piotra w wybudowanej przez niego kaplicy Zbawiciela i Najświętszej Maryi Panny.