Korneliusz był synem Kastyna z rodu Cornelia. Jako kapłan rzymski był bliskim współpracownikiem papieża św. Fabiana (236-250). Z listu św. Cypriana z Kartaginy dowiadujemy się, że został namiestnikiem Chrystusa nie dzięki własnej inicjatywie, ale został wybrany głosem ludu rzymskiego ze względu na swoją pokorę, łagodność i roztropność. Cyprian pisze, że Korneliusz przeszedł wszystkie stopnie w hierarchii kościelnej, zanim został wybrany biskupem rzymskim. Z tego wynika, że w Kościele rzymskim był już od dłuższego czasu. Po męczeńskiej śmierci św. Fabiana (+ 250), poniesionej w czasie prześladowania, jakie rozpętał cesarz Decjusz, Stolica Rzymska była przez dłuższy czas nie obsadzona. W tym okresie Kościołem zarządzali wspólnie duchowni, których rzecznikiem był prezbiter Nowacjan.
Gdy prześladowania ustały, wybór większości padł na Korneliusza, a nie - jak się spodziewał Nowacjan - na niego. Mniejszość gminy ogłosiła w tym czasie papieżem Nowacjana. Nowacjan, by zyskać dla siebie zwolenników, zaczął rozsyłać do biskupów listy i swoich wysłańców. Nawet Cyprian nie był pewien, kto jest właściwie biskupem rzymskim. Wysłał swoich delegatów, by na miejscu zorientowali się w sytuacji. Kiedy przekonał się, że prawowitym biskupem rzymskim jest Korneliusz, udzielił mu całkowicie swojego wsparcia. Skłonił także biskupów Afryki, by go uznali. Natomiast Nowacjanowi udało się pozyskać dla siebie biskupa Antiochii.
Korzystając z chwilowego pokoju, jaki nastał dla Kościoła po śmierci Decjusza (+ 251), papież Korneliusz zwołał do Rzymu synod, na którym Nowacjan został potępiony i wyłączony ze wspólnoty Kościoła. Aktualna wówczas stała się sprawa, co należy uczynić z tymi (z łac. lapsi), którzy za prześladowania Decjusza ze strachu wyparli się wiary, a teraz chcieli do niej powrócić. Rygoryści byli za tym, by ich do Kościoła ponownie nie przyjmować; jednak dzięki papieżowi uchwalono, że należy ich ponownie przyjąć.
Korneliusz rządził Kościołem w latach 251-253. Po raz pierwszy w historii Kościoła, Korneliusz wymienił w swoich pismach wszystkie stopnie duchowieństwa rzymskiego. Kościół w Rzymie liczył za jego panowania 46 kapłanów, 7 diakonów, 7 subdiakonów, 42 akolitów, 52 egzorcystów, a także kilkunastu lektorów i ostiariuszy. Cała gmina chrześcijańska w Rzymie liczyła wówczas, jak się przypuszcza, ok. 10 tysięcy wiernych.
Po krótkotrwałym pokoju w Rzymie wybuchła epidemia (252). Dla przebłagania bóstw urządzano publiczne procesje i modły, składano ofiary. Chrześcijanie nie mogli w nich uczestniczyć. Rozjuszony tłum rzucał się na domy modlitwy chrześcijan i zaczął je burzyć. Rzucano się na chrześcijan i zabijano ich, uważając, że to oni są sprawcami zarazy, wywołując gniew bogów. W takiej właśnie sytuacji w 253 r. poniósł śmierć męczeńską Korneliusz. Według innej wersji Korneliusz został skazany przez cesarza Trebonaniusa Gallusa na wygnanie do Civitavecchia, a tam, źle traktowany - zmarł.
Cyprian w swoich listach nazywa go męczennikiem i taką też odbiera cześć. Tytuł znaleziony w Katakumbach św. Kaliksta potwierdza, że już w początkach chrześcijaństwa Korneliusz odbierał cześć jako męczennik. Grób św. Korneliusza ozdobił pięknym wierszem w katakumbach papież, św. Damazy (366-384). Relikwie św. Korneliusza rozdzielono z czasem po różnych kościołach: Włoch, Francji i Niemiec.
Hieronim pisze, że już za jego czasów doroczną rocznicę św. Korneliusza liturgia rzymska łączyła ze wspomnieniem św. Cypriana. Dlatego ich wspomnienie przypada dzisiaj, chociaż śmierć św. Korneliusza zastała zapewne w lipcu 253 r.