Prawdopodobnie był Włochem, choć niektórzy uważają, że pochodził z Aragonii albo Galicji. Pod koniec XV w. pod banderą Kastylijską dopłynął do Ameryki. Nie był pierwszym Europejczykiem, który to zrobił (przed nim byli tam Wikingowie w XI w.), ale dopiero od jego podróży zaczęły się regularne kontakty z Nowym Światem.
Kolumb wcale nie chciał odkrywać nowego kontynentu. Szukał nowej drogi do Indii. Zresztą, po dopłynięciu do Ameryki był przekonany, że to właśnie Indie (od tego czasu mieszkańców Ameryk nazywa się Indianami). Dla swojego planu Kolumb szukał poparcia u króla Portugalii, jednak bez efektu. Dopiero władcy krótko wcześniej zjednoczonej Hiszpanii poparli jego starania.
W czasie pierwszej podróży Kolumb dotarł do wyspy San Salvador, potem na Kubę i Hispaniolę. Przekonany, że jest w Indiach, góry na Kubie, wziął za Himalaje.
Wieść o odkryciu Kolumba rozeszła się dość szybko. Tym bardziej że odkrywca przywiózł ze sobą kilku Indian, złoto, tytoń, ananasy, indyki i hamaki. Kiedy pokazał zdobycze na królewskim dworze, przekonał władców, że warto się odkryciem zainteresować.
Nowa wyprawa rozpoczęła się kilka miesięcy później. Tym razem 17 statków z 1200 ludźmi na pokładach popłynęło, by kolonizować nowe terytoria. Trasa wiodła przez Antyle, Wyspy Dziewicze, aż do Puerto Rico. Potem na Hispaniolę, Kubę, Jamajkę i z powrotem na Hispaniolę, która stała się główną bazą. Najważniejszym celem podróży było zdobycie jak największej ilości złota. Temu, kto nie przyniósł wystarczająco dużo kruszcu, obcinano dłonie.
Trzecia podróż do Ameryki wiodła przez Wyspy Kanaryjskie. Kiedy Kolumb po raz kolejny dotarł na Hispaniolę, zastał wielkie niezadowolenie. Doszło do konfliktu i kilku buntowników zawisło na szubienicy. Pozostali wysłali skargę do Hiszpanii. Skończyło się tym, że Kolumb w kajdanach wracał do kraju. Ostatecznie uwolniono go, ale zabroniono zarządzać nowymi ziemiami.
Ostatnia podróż Kolumba wiodła przez Martynikę, Santo Domingo, Jamajkę, aż do dzisiejszego Hondurasu i do Panamy. Na Hispaniolę go nie wpuszczono. Po licznych przeciwnościach dotarł z powrotem do Hiszpanii. Ciężkie przejścia ostatniej wyprawy spowodowały u niego lekką chorobę umysłową i więcej już za życia na morza nie wyruszył.
Po śmierci jego ciało, a właściwie tylko kości podróżowały, i to tak, że do dziś nie wiadomo, gdzie jest grób Kolumba.