Damazy urodził się około 305 r. w Rzymie. Był synem Antoniusza, rzymianina pochodzenia hiszpańskiego, kapłana, a może nawet biskupa. Celibat bowiem nie był jeszcze w tym czasie w Kościele obowiązujący ściśle, jak obecnie. Była to rodzina na wskroś katolicka, skoro również siostra św. Damazego, św. Irena, odbiera chwałę ołtarzy. Za papieża Liberiusza (352-366) Damazy był diakonem i prezbiterem. Wraz z nim udał się na wygnanie, na które papież został skazany przez ariańskiego cesarza Konstansa. Po powrocie do Rzymu Damazy poparł antypapieża Feliksa II. Śmierć Liberiusza spowodowała jednak krwawe zmagania o godność papieską. Grupa zwolenników Liberiusza zgromadziła się w bazylice juliańskiej wybierając i konsekrując diakona Ursyna. Większość kapłanów i laikatu opowiedziała się natomiast za Damazym. Doszło do krwawych walk, Damazy zajął bazylikę na Lateranie i w 366 r. został konsekrowany. W ciągu 18 lat pasterzowania (366-384) uczynił wiele dobra.

Szerzyły się wtedy liczne herezje, m.in. arianizm, macedonianizm i apolinaryzm. Błędy były nieraz tak subtelne, że trzeba było być tęgim teologiem, by je odróżnić od prawdy. Nadto błędnowiercy szukali zawsze oparcia u cesarzy. W swoich 10 listach do biskupów Wschodu Damazy wyjaśnił doktrynę katolicką wobec ówczesnych herezji. Na szczęście panował wówczas Teodozy I Wielki (379-395), który ze względu na przyjaźń, jaką żywił do św. Ambrożego, wspierał mocną ręką również papieża. Dla potępienia błędów i wyjaśnienia nauki Kościoła papież zwołał dwa synody do Rzymu (371 i 374). Zezwolił także na zwołanie II Soboru Powszechnego - do Konstantynopola w 381 roku, na którym 150 biskupów ze Wschodu potępiło wspomniane błędy. Sobór ten postanowił także, że biskup Konstantynopola jako stolicy cesarskiej posiada pierwszeństwo honorowe (bez jurysdykcji) zaraz po biskupie Rzymu, ponieważ Konstantynopol jest "Nowym Rzymem". Damazy I nie zaakceptował postanowień soboru.

Synod rzymski zwołany w 378 r. zwrócił się z prośbą do cesarza Gracjana (375-383), by państwo udzieliło pomocy biskupom w wykonywaniu wyroków kościelnych w Rzymie i Italii. Cesarz wyraził zgodę oraz uznał zwierzchność sądowniczą biskupa Rzymu i odpowiedzialność biskupów tylko przed kolegium biskupów, a nie przed władzą świecką. Dekret cesarski nie uwolnił jednak papieża od jurysdykcji cesarza w przypadku przestępstw kryminalnych. Synod wypowiedział się za wolnym wyborem papieża, z tym że cesarz zastrzegł sobie prawo zatwierdzania wyboru.

W roku 382, na życzenie św. Ambrożego, papież zwołał do Rzymu synod w nadziei zjednoczenia Wschodu i Zachodu we wszystkich kwestiach religijnych. Niestety, biskupi wschodni zbojkotowali synod. Synod ogłosił także oficjalnie prymat biskupa Rzymu, opierając się na prawie sukcesji począwszy od św. Piotra. Rolę eksperta papieskiego na tym synodzie odegrał św. Hieronim. Papież wielce poważał tegoż Świętego i polecił mu przetłumaczenie Pisma świętego na język łaciński. Istniały bowiem wówczas liczne tłumaczenia, lecz bardzo niedoskonałe. Papież chciał ustalić jeden tekst najlepszy, żeby stal się on obowiązującym w Kościele rzymskim.

Damazy I był pierwszym papieżem, który nazwał biskupstwo rzymskie Stolicą Apostolską. Rozwinął kancelarię papieską i przeprowadził reformy w liturgii - za jego pontyfikatu łacina stała się głównym językiem liturgii rzymskiej. Na życzenie papieża Damazego św. Hieronim w ciągu 30 lat opracował przekład Pisma św. na język łaciński, zwany Wulgatą. Stał się on urzędowym tekstem Kościoła.
Dzięki wpływom papieża ogłoszony został edykt, uznający chrześcijaństwo za religię państwową (28 lutego 380 r.). Damazy zajął się także sprawą uporządkowania cmentarzy i grobów męczenników. Sam jako poeta na wielu nagrobkach zostawił własne utwory. Do naszych czasów dochowało się ich ok. 60, a było ich znacznie więcej. W ten sposób Święty ocalił od zapomnienia wielu świętych. Św. Damazy I układał teksty, a na marmurze rył je Furius Dionisius Philocalus.

Zmarł 11 grudnia 384 r. Jego relikwie spoczywają w głównym ołtarzu kościoła S. Lorenzo in Damaso, który sam ufundował.